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2024-05-06 18:31·上观新闻
近日，国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经外科姚瑜教授团队联合上海中医药大学青年研究员汤忞博士在《Cell Discovery》（《细胞发现》，影响因子：33.5）期刊上发表了题为“Integration of 3D bioprinting and multi-algorithm machine learning identified glioma susceptibilities and microenvironment characteristics”（《整合3D生物打印和多算法机器学习重现脑胶质瘤的易感性和微环境特征》）的研究论文。该研究建立了人工智能融合模型GlioML，能够高度重现肿瘤的分子/微环境特征，是一种可应用于将来药物筛选、免疫治疗评估以及相关机制研究的创新体系。
论文信息：Integration of 3D bioprinting and multi-algorithm machine learning identified glioma susceptibilities and microenvironment characteristics
链接：
https://www.nature.com/articles/s41421-024-00650-7
恶性脑胶质瘤是一种常见的、预后较差的中枢神经系统肿瘤，临床上常表现为头痛、癫痫、神经功能受损等，会对患者的生活和工作造成严重影响。相比以往，目前采用的治疗手段更加多样化，包括显微手术、放疗、药物治疗以及免疫治疗等新技术。但由于不同患者肿瘤组织的分子表型和微环境具有显著区别，同样的治疗手段临床效果可能大相径庭，因此开拓全新的个体化治疗是学术界一直追求的目标。本研究首次创新整合生物3D打印和机器学习两项前沿技术，从实验和计算双重角度预测和评估多模式肿瘤治疗反应、探索复杂的肿瘤微环境特性。
生物3D打印患者肿瘤微组织
能高度重现患者的分子特征
和临床药物反应
生物3D打印是一种以计算机三维模型为“图纸”，装配特制“生物墨水”，制造出人造器官和生物医学产品的新科技手段，可以实现个性化医疗需求。本研究从22名成人和1名儿童高级别胶质瘤患者处获取了手术切除的肿瘤组织（不少是复发肿瘤组织）作为原材料，通过胶原酶消化解离产生单细胞液，配以在由甲基丙烯酰化明胶 （GelMA） 和甲基丙烯酰化透明质酸明胶 （HAMA） 组成高度适配胶质瘤的生物墨水，采用Biocube高通量光固化打印机成功打印出了仿生的、患者来源的微组织（patient-derived tissues ，PDTs）作为该患者的个性化药敏实验模型。
研究首先通过测序对比患者体内样本和生物打印的PDTs，发现它们在分子特征上高度一致，这说明PDT能够很好地模拟患者体内组织特征。一般临床诊治中， 对于常见化疗药物替莫唑胺（TMZ）化疗效果的预测评价，常用组织MGMT基因甲基化检测。若未甲基化，则提示TMZ存在耐药，反之，则敏感。在随后的药物测试中，选取了TMZ和洛莫司汀（CCNU）等胶质瘤的金标准治疗药物。研究发现，与当前常用的MGMT甲基化检测技术相比，PDTs更准确地预测了大多数接受过TMZ治疗的复发性胶质瘤成年患者对于该药的耐药性，这和我们临床上观察到的复发性胶质瘤患者经过TMZ化疗后再次使用该药效果不理想的情况非常一致。与此同时，通过这一创新的体外实验模型，还发现了复发胶质瘤对于CCNU、洛铂等治疗药物具有更高的敏感性，这有助于复发性胶质瘤患者的精准用药选择。
人工智能融合模型GlioML：
探索胶质瘤药物治疗的新技术平台
随着新兴技术的快速崛起，运用人工智能技术探索胶质瘤药物治疗已然成为临床实践探索的需求和呼唤。研究团队根据癌细胞系百科全书（CCLE）中基因表达数据和癌症治疗反应门户（CTRP）下的药物反应数据，从中提取并筛选了与胶质瘤研究最相关的基因集，作为团队开发的GlioML机器学习工作流程的初始特征集。随后研究团队进行了多轮特征工程，建立了集成多种经典机器学习算法的人工智能融合模型GlioML，该集成模型在所有潜在治疗化合物的预测效果明显均优于所有单一算法。
研究团队基于生物3D打印模型和GlioML算法预测和评估了胶质瘤患者药物反应的协同潜力，结果显示GlioML的预测药效能够明显区分高低级别胶质瘤，提示不同阶段的胶质瘤患者对药物反应性有所不同，这进一步证明了联合运用GlioML和生物打印是药物评估强有力的工具。该研究还通过聚类分析成功发现了一类能显著抑制GBM肿瘤细胞的“药物分群”，为后续新药开发提供重要线索。通过联合运用两种前沿技术，除了CCNU、洛铂外，还发现潜在有效的药物如Dasatinib , RSL(铁死亡的激活剂)等，值得进一步临床验证。
GlioML联合生物3D打印GBM模型
研究肿瘤免疫微环境
作为新兴治疗，恶性胶质瘤的免疫治疗具有很大的发展潜力。在周良辅院士指导下，团队已完成了多项癌肿疫苗的临床试验，让诸多患者获益。由于高级别胶质瘤组织内含有免疫细胞（如小胶质/巨噬细胞）和内皮细胞（如CD31+细胞）在内的非肿瘤异质性细胞群体，异质性较大，明显影响临床预后和治疗效果。因此如何在体外重现胶质瘤个体组织免疫微环境，是评价各种先进治疗技术的关键。
以往研究往往基于单纯的肿瘤细胞系或原代肿瘤细胞，由于2D培养环境的限制以及没有合适的“生物墨水”，相关间质细胞很难在体外培养中长期存在，因此无法真实反映体内肿瘤以及微环境特征。本研究中生物3D打印的PDTs能够有效地保留了间质细胞，尤其是CD45+免疫细胞。同时生物3D打印技术精确重现了三种主要细胞群体：CD14+细胞——代表外周血来源的肿瘤相关巨噬细胞，P2RY12+细胞——代表神经系统来源的小胶质细胞，和CD31+细胞——代表内皮细胞。此模型的成功制备能够高度模拟胶质瘤的免疫抑制微环境，使得体外评估小分子化合物、T细胞疗法和贝伐单抗等靶向治疗等在内的各种治疗方法成为可能。
复旦大学附属华山医院神经外科姚瑜教授表示，“本研究新建立了一种人工智能融合模型GlioML，可用于药物筛选、免疫治疗评价和相关机制研究，这对于脑胶质瘤的应用研究具有重大的学术意义。课题组将积极推进胶质瘤临床治疗新技术、新方法的开拓和应用。让脑胶质瘤患者活得更长、活得更好是神经外科团队一直努力的方向。”
国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经外科姚瑜教授为通讯作者。上海中医药大学青年研究员汤忞博士为论文第一作者、共同通讯作者，该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委、上海申康医院发展中心项目等多项资金资助和支持。
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